建文二年(1400年)十月，朱棣聞報南軍北上，決定在南軍落腳未穩之際，奪取滄州，再度南下。于是下令出征遼東，暗中派人在直沽(今天津市中心)修建浮橋。十月二十五日，燕軍從通州折轉向南行進，日夜兼程，十月二十七日到達滄州，南軍守將徐凱尚在筑城中;燕軍僅用兩天就攻下滄州，徐凱等投降。燕軍自長蘆渡河，十一月初四到達山東德州。朱棣計劃招降盛庸未果，于是轉而南下。盛庸襲擊燕軍后軍，但遭到失敗。十一月，燕軍到達山東臨清;朱棣決定擾亂南軍的糧道，遣輕騎至大名，焚其糧船。燕軍從館陶渡河(衛運河，京杭運河的一部分;當時黃河奪淮入海)，先后到達東阿、東平，威脅山東南方，迫使盛庸率軍南下。盛庸將計就計，決定在東昌(今山東聊城)與燕軍決戰，并在陣中擺了大量火槍和毒弩。

十二月二十五日，燕軍到達東昌。朱棣仍然親自率軍沖鋒，先沖擊南軍左翼，沒有沖擊成功;然后又沖擊南軍中堅，盛庸故意打開陣將朱棣誘入，然后合圍，朱棣被南軍重重包圍。燕軍大將張玉、朱能(一說還有朱高煦)分別引兵來救，朱棣死戰，終于和朱能會合，逃離戰場。但是燕軍損失慘重：大量燕軍被火器所傷，張玉被南軍包圍，最后戰死。南軍大將平安亦率兵趕來，與盛庸合兵作戰。次日，燕軍再次戰敗，遂北還。在擊退南軍的阻截后，建文三年(1401年)正月十六日，燕軍返回北平。張玉戰死，令朱棣悲傷的食不下咽。

東昌之戰，朱棣多次瀕臨險境。但是由于朱允炆有“毋使朕有殺叔父名”旨意，南軍將士懼怕戰后反攻倒算，既不敢傷害朱棣，又難以活捉，只得放任自由;朱棣也恃此特權，單騎殿后，南軍無可奈何。但是東昌之戰畢竟是靖難以來南軍的第一場大捷。惠帝朱允炆十分高興，建文三年(1401年)正月，恢復了齊泰、黃子澄的官職(建文元年十一月兩人被罷免，但仍作為智囊留用;至是恢復齊的兵部尚書和黃的太常寺卿職務)，并以東昌大捷告太廟。盛庸軍勢大振。燕軍經此敗，以后再南下，皆由徐沛，不再走山東。

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盛庸軍勢大振，燕軍經此敗，以后再南下，皆由徐沛，不再走山東。

在靖難全局中，盛庸、平安等人通過山東境內的兩次勝利消耗了燕軍有生力量，有效遏制了燕軍南進之步伐，使得山東全境尤其是德州、濟南等戰略要地得以鞏固。使得局勢一時平衡，南北二方都無法取得壓倒性優勢。

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